Chine, années 1970. La révolution culturelle et la misère ravagent le pays. Le miracle économique n’a pas encore eu lieu. Les hôpitaux manquent de tout, la médecine scientifique n’en est ici qu’à ses balbutiements. En guise de remède, des guérisseurs de Mandchourie distribuent à qui le veut des décoctions de deux roches réduites en poudre et de venin de crapaud, sur recommandation de Mao, qui porte aux nues la médecine traditionnelle. Rien n’y fait, les patients décèdent un à un, sauf ceux atteints de leucémie, dont l’état semble, contre toute attente, se stabiliser. Quelque chose, dans cette tisane, semble aider, mais quoi ? L’histoire pourrait être le point de départ d’une fiction exotique à rallonge pour les grandes plateformes de streaming. C’est, en réalité, une des étapes clés de la lutte contre la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), un des derniers miracles de la médecine, dont les derniers chapitres datent de 2013. En trente ans, ce cancer, autrefois le plus foudroyant, devient l’un des plus curables. Une grande partie des patients « guérissent », un mot pourtant proscrit du langage oncologique, tant ailleurs les rechutes sont nombreuses.
Au cœur de cette fantastique aventure scientifique, un homme, Hugues de Thé, biologiste moléculaire et professeur au Collège de France. En lien avec Anne Dejean, de l’Institut Pasteur, et Chen Zhu, de l’université de Shanghai, le scientifique a participé à vaincre la maladie. Des travaux récemment récompensés d’un prix Shaw 2026, prestigieuse distinction décernée à Hongkong, et surnommée le prix Nobel asiatique. Hors de question de parler de ce qu’il fera, avec le 1,2 million de dollars de dotation. Silence, également, à propos des autres types de tumeurs. En bon spécialiste, le scientifique se sait expert d’une seule matière. Il refuse le siège de grand témoin de la science qu’on voudrait lui offrir. Un petit tour sur le toit-terrasse du Collège de France, où l’on peut admirer une des plus saisissantes vues sur Paris, et nous voilà repartis dans son bureau, pour parler de leucémie, et de la place du hasard, dans la recherche française.
Curieuse obsession à l’ère de l’intelligence artificielle, des algorithmes, du prédictif, il plaide pour l’intuition humaine, la liberté d’expérimenter, de se tromper, de réfléchir. Il y aurait, dans cette manie à tout vouloir contrôler, un obstacle aux grandes découvertes. C’est un des rares moments où il donnera vraiment son avis, le reste n’est que diapositives. Derrière lui, de nombreuses distinctions, des photos de souris pendant les expériences, et ces ampoules soigneusement conservées. Sur l’emballage, des inscriptions en chinois : un des premiers remèdes qui ont conduit à la découverte. Les médecins sont tombés dessus par hasard.
L’Express : Comment commencent vos recherches sur la leucémie aiguë promyélocytaire ?
Hugues de Thé : Par une rencontre, un peu par hasard. Il se trouve que je connaissais un médecin, Laurent Degos, qui travaillait à traiter la maladie. Il m’a contacté pour me soumettre une idée qui paraissait totalement farfelue à l’époque. La leucémie aiguë promyélocytaire était connue pour être sensible à l’acide rétinoïque, une hormone impliquée dans le développement des cellules. Une équipe de Shanghai avait montré que ce traitement permettait d’induire des rémissions cliniques chez les patients. Une équipe américaine avait identifié dix ans avant une translocation chromosomique qui pouvait être dans la zone génétique responsable de la fabrication du récepteur de cette hormone. Autrement dit, quelque chose se passait dans le code génétique qui contrôle les mécanismes liés à l’acide rétinoïque. Cela pouvait être une des clés pour comprendre et vaincre la pathologie, mais la piste s’annonçait difficile à remonter. A l’époque, le génome humain n’avait pas été décrypté. Il y avait des longues séquences génétiques à explorer, ce qui revenait, grosso modo, à rechercher une feuille de papier dans un immense territoire. Sans garantie que cette intuition soit la bonne…
Que savait-on de cette leucémie à l’époque ?
On savait que certaines leucémies étaient le résultat de translocations chromosomiques. Pour produire de nouvelles cellules, le corps recopie l’ADN, qui se situe dans les chromosomes. Avec le temps, ou à cause d’imperfections, des erreurs peuvent survenir et ces chromosomes se cassent et se recollent, modifiant avec eux l’information génétique qu’ils contiennent. Au début, dans les années 1960, on ne pouvait pas lire l’ADN. On devait se contenter d’observer des photos de chromosomes à l’œil nu, de repérer des anomalies. Ça permettait de définir des zones d’enquête, rien de plus. Les moyens d’analyse de l’époque n’étaient pas aussi développés que maintenant, mais à force d’acharnement, J. Rowley avait identifié une cassure entre les chromosomes 15 et 17. Avec Anne Dejean, nous avons montré que cette translocation est responsable de la fusion de deux gènes, PML et l’un des récepteurs à l’acide rétinoïque, RARA. Ce qui donne la production d’une protéine fusionnée, appelée PML-RARA, qui bloque la maturation des globules blancs. Et nous voilà engagés dans l’aventure, à la toute fin des années 1980.
Vous commencez à comprendre que cette protéine est au cœur de la maladie…
Oui, c’est en quelque sorte le chef d’orchestre de la leucémie aiguë promyélocytaire. Cette protéine joue un rôle de contrôle de l’expression génétique, par l’intermédiaire d’une voie de signalisation, celle de l’acide rétinoïque. Grossièrement, la protéine normale va réagir au message envoyé par l’intermédiaire de cette substance, que les adolescents connaissent bien, car elle agit également sur l’acné, mais elle est aussi impliquée dans la mise en forme de l’architecture de l’embryon. Elle donne en quelque sorte un plan de construction de l’assemblage cellulaire.
Comment fonctionne l’acide rétinoïque ?
En sa présence, certaines cellules souches vont se différencier, se spécialiser en cellules d’organes, et former des tissus, maturer, puis mourir. Sans lui, ces cellules restent à leur état de base et prolifèrent sans mourir. C’est la même chose qui se passe en présence de PML-RARA. Une leucémie peut se résumer à ça, des cellules qui prolifèrent sans mourir. Dans le cas de la LAP, la cassure chromosomique rend difficile l’action de l’acide rétinoïque à dose normale, et empêche la spécialisation en cellules sanguines. Par contre, si on traite avec l’acide rétinoïque à fortes doses, tout rentre dans l’ordre.
Fin de la leucémie, problème réglé ?
Pas exactement. Donner de l’acide rétinoïque permettait déjà d’aider certains patients, mais il a fallu une deuxième révolution pour compléter le traitement, et se passer de la chimiothérapie. Le Dr Zhang Tingdong et son équipe de l’hôpital universitaire de Harbin, dans la province chinoise de Heilongjiang, ont compris que les décoctions distribuées contenaient notamment du trioxyde d’arsenic, que l’on donnait à l’époque pour toute sorte de maladie, mais avec une efficacité spectaculaire dans la LAP. Ces résultats n’avaient pas alerté la communauté scientifique entre autres parce qu’ils avaient été publiés en chinois et probablement aussi que l’on ne prenait pas très au sérieux ces remontées venues du fond de la Chine. Ensuite, mon Collègue Zhu Chen, à l’Hôpital RuiJin de Shanghai, a utilisé de l’arsenic pur et retrouvé la même efficacité clinique. Il se trouve qu’à ce moment – là – en avril 1995 – j’étais aussi en Chine. Donc très vite, nous avons mis en place une collaboration internationale sur ce sujet qui se poursuit depuis plus de trente ans. Elle a commencé par des échanges d’étudiants. On a fini par se rendre compte, après dix ans de travail, que l’acide rétinoïque et l’arsenic avaient un effet synergique pour induire la destruction de la protéine PML-RARA, par deux voies différentes mais complémentaires.
Etait-ce difficile de travailler avec la Chine à l’époque ?
Ce n’était pas un sujet, je connaissais l’équipe (Zhu Chen et sa femme avaient été formés à l’hôpital St. Louis). Ils connaissaient bien notre manière de travailler. Les scientifiques chinois étaient assez dépourvus et ravis de bénéficier de l’arsenal occidental pour développer leurs projets. Le plus difficile a été de convaincre de l’intérêt de poursuivre une nouvelle piste clinique qui avait émergé de Chine. La collaboration a aussi entraîné des situations très… françaises. Une anecdote : pendant les grèves de 1995, il n’y avait plus de transports. Les chercheurs chinois travaillant avec nous à Paris devaient venir à pied au laboratoire depuis la banlieue sud de Paris. Ils devaient marcher une heure et quarante minutes tous les matins…
Quel est le traitement standard désormais ?
Acide rétinoïque et arsenic. Le traitement est plutôt bien supporté. Dans certains cas, il libère les cellules tumorales qui sécrètent des hormones qui peuvent provoquer un œdème, mais on sait maintenant bien le traiter. Plus besoin de chimiothérapie dans les formes simples. Et dans 95 % des cas, les patients guérissent. La survie sans rechute à deux ans atteint 97 % selon l’essai de référence publié dans le New England Journal of Medicine en 2013. Les 5 % restants sont victimes de la rapidité de la maladie, qui, si elle n’est pas prise en charge rapidement, tue en quelques jours.
Ces travaux sont très spécifiques, mais ils ont également ouvert la voie à une nouvelle approche, la destruction protéique…
A l’époque, ce n’était pas du tout évident que l’on puisse s’attaquer spécifiquement à certaines protéines. Le postulat était qu’il fallait plutôt cibler les mécanismes génétiques en amont, et qu’on n’arriverait pas à intervenir de manière sélective dans la soupe de protéines cellulaires. Or il s’est trouvé que si, et qui plus est, avec des substances bien connues de la recherche. Désormais, tout ceci semble relever de l’évidence. On utilise déjà d’autres voies d’action contre les protéines, comme la thalidomide, et de nombreuses autres molécules sont en développement dans l’industrie pharmaceutique. Le prix Nobel 2004 de chimie récompense justement la découverte par les chercheurs Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rosede de l’ubiquitine, une protéine qui marque les protéines et participe à les détruire.
Vous répétez que les grandes découvertes se font en partie grâce au hasard. Vraiment ?
Oui, ces avancées sur la LAP regorgent de hasard. Franchement, il n’y avait rien de prévu dans nos découvertes. Ce qui va à l’encontre d’une certaine conception actuelle de la science, où l’on demande souvent de tout planifier. Mais je n’avais pas la moindre idée qu’on allait travailler un jour sur l’arsenic ! A l’époque, j’ai acheté de l’arsenic et on a commencé à faire nos expériences tout de suite, sans rien demander à personne. Je crois que c’est important pour vos lecteurs. Je suis convaincu qu’en science, l’inattendu est central. La science d’aujourd’hui demande souvent à ce qu’on se projette à cinq ans, ce qui, forcément, peut donner la sensation qu’on avance plus vite. Vous pointez des objectifs atteignables, parfois attendus, et donc souvent, vous les atteignez. Le risque est de passer à côté d’autres éléments, potentiellement bien plus intéressants.
Ce qui est vraiment excitant, c’est de trouver au bord du chemin des choses totalement inattendues. Des choses qui ne collent pas. Ce sont souvent ces à-côtés qui donnent lieu aux plus grandes découvertes. Sans la liberté de se faire surprendre, nous n’aurions pas pu aller au bout de nos travaux sur l’arsenic avec Valérie Lallemand-Breitenbach. Nous avions montré qu’une protéine, appelée Sumo, participait à son action, alors qu’on pensait à l’époque qu’elle était plutôt protectrice contre la dégradation médiée par l’ubiquitine… Si on avait suivi le manuel, nous n’aurions pas dû faire ces recherches.
Vous travaillez désormais sur les neurodégénérescences, comme la maladie d’Alzheimer. Quel est le rapport avec cette histoire ?
Ces travaux, menés avec un de mes anciens postdoctorants, Umut Sahin à Istanbul, ont essentiellement trait à la destruction des protéines anormales qui s’accumulent dans les neurones. La même voie de dégradation impliquée dans la destruction de PML-RARA par l’arsenic est en effet responsable de la destruction de certaines des protéines toxiques qui empoisonnent les cellules du cerveau. PML et Sumo sont impliquées dans la destruction de ces protéines mal repliées. Il y a une chose qu’on maîtrise mal, c’est la spécificité de ces mécanismes. Comment l’organisme sait vers quelles protéines se tourner ? On pense pour faire simple que les anomalies vont se comporter comme des signaux, la forme des protéines va être différente. Ce qui pourrait expliquer en partie la survenue de ces pathologies (en tous les cas dans des modèles animaux), et peut-être un jour aider à les combattre.
Vous soulignez la difficulté croissante de mener des essais cliniques académiques en France…
Dans le cas de la leucémie promyélocytaire, les traitements (acide rétinoïque et arsenic) ont été assez rapidement testés hors de Chine. A l’époque, c’était probablement plus facile à faire qu’aujourd’hui. Les essais cliniques académiques sont désormais très lourds à monter et à financer.
La France a-t-elle encore les moyens de reproduire des exploits de ce type ?
La recherche française a longtemps eu deux forces : la liberté et le temps long. C’est encore le cas, mais on grignote chaque année un peu plus sur ces qualités… A côté de ça, il y a de véritables faiblesses, dont en premier lieu le manque de ressources pour la recherche au niveau national. La recherche en biologie est particulièrement sous-financée en France. Le financement de la recherche biomédicale au sens large, sur l’ensemble des ressources consacrées à la recherche, c’est 17 %. Au Royaume-Uni, c’est 50 %.
Deuxièmement, les salaires des chercheurs sont trop faibles, il y a beaucoup de chercheurs français qui partent en Suisse, en Allemagne, en Angleterre. Etre rémunéré 40 % au-dessus du Smic après quinze ans d’études, ce n’est plus acceptable !
Dernière chose : la lourdeur bureaucratique. Jusqu’à un tiers du temps des chercheurs est consacré à des demandes diverses d’autorisation administrative, pour mener des expériences, pour réaliser des achats, pour engager des collaborateurs, régler des différends entre institutions qui chacune ont leurs propres règles….sans parler de la rédaction et/ou de l’évaluation des projets de financements. Vous imaginez, le temps perdu ?
Quelles sont selon vous les pistes thérapeutiques du cancer sur lesquelles on s’acharne trop ?
Je ne peux pas vous répondre. On ne sait jamais vraiment d’où viennent les révolutions scientifiques…
Depuis 2023, vous êtes à la tête de l’Institut de la leucémie, un des Instituts hospitalo-universitaires (IHU) les plus récents en France. Pouvez-vous nous expliquer la promesse derrière cette nouvelle institution scientifique ?
L’Institut de la leucémie est un IHU créé en 2023, qui regroupe une quinzaine d’équipes de recherche et une quinzaine de services cliniques, pas seulement de Saint-Louis, mais aussi de Cochin ou de Necker par exemple. C’est une structure associant quatre fondateurs (Assistance Publique, Université Paris-Cité, l’Inserm et le Collège de France) soutenue financièrement par France 2030, et dont le financement doit être réévalué dans dix ans. Nous remplissons un rôle de facilitateur, notre vocation est de favoriser les rapprochements, les banques biologiques partagées, l’échange de données… un peu de dégripper tout ce qui peut être amélioré. Il y a aussi un rôle dans la formation et la valorisation des travaux des équipes. Nous privilégions particulièrement les chercheurs qui sont aussi médecins, donc au contact des patients, car nous pensons qu’on avance plus vite avec un pied dans la science et un autre dans le soin clinique. On a cette chance de pouvoir aider nos médecins, car il est de plus en plus difficile de faire de la recherche en même temps, ce qui est une véritable perte pour la médecine. Il est trop tôt pour dresser le bilan de l’IHU, mais nous avons déjà de nombreux travaux publiés, et notamment ceux d’Alexandre Puissant, récemment récompensé du prix Del Ducca, et traités dans vos colonnes.
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Author : Antoine Beau
Publish date : 2026-11-15 07:30:00
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