Années 1990, Institut Pasteur. Les équipes du professeur Hugues de Thé se félicitent. Guidées par l’intuition de ce grand spécialiste, elles viennent de découvrir la cause des leucémies de type promyélocytaire, un des cancers du sang les plus mortels. Un gène fusionne accidentellement avec un autre, et fait dérailler la maturation des globules blancs. Il suffit de le désactiver pour stopper la maladie. En moins d’une décennie, le taux de mortalité s’effondre pour ce sous-type de leucémie. Dans les laboratoires, l’euphorie se propage : bientôt, la médecine vaincra ces cancers dits « liquides » mais aussi tous les autres, c’est certain. Le progrès file à toute vitesse.
Une décennie passe, puis une autre, et avec elles, les espoirs s’amenuisent. Les spécialistes de cette pathologie avancent sur la piste des anomalies génétiques impliquées dans les autres formes de cancers du sang, et notamment les leucémies aiguës myéloïdes, mais elles sont si variées qu’il est impossible de toutes les cibler. Il faut les identifier et les comprendre une à une, et à chaque fois, cela prend des années. Pire : la stratégie semble vouée à l’échec. Si plusieurs traitements arrivent à inactiver certains mécanismes impliqués dans l’émergence de ces leucémies, d’autres prennent le relais, la maladie persiste, et dans cette forme-là, demeure incurable.
C’était sans compter sur les travaux d’Alexandre Puissant, chercheur à l’Institut de la leucémie à l’hôpital Saint-Louis, récemment récompensé du prix de cancérologie de la Fondation Cino et Simone Del Duca : des pontes du domaine et des membres de l’Académie des sciences, qui distinguent chaque année les jeunes chercheurs qui font avancer la compréhension des mécanismes tumoraux. Grâce à une méthode d’analyse génétique unique, le chercheur a mis au point un système dit de « criblage génétique moléculaire », capable de passer en revue des milliers de gènes à la fois, là où auparavant, les chercheurs devaient identifier et débrancher ces fusibles de l’activité cellulaire un à un, pour espérer trouver lesquels étaient impliqués. Une technique de pointe, formulée dans son laboratoire postdoctoral à Boston, aux Etats-Unis, et parachevée dans son laboratoire à Paris, qui éclaire désormais de nombreux pans jusqu’ici inaccessibles de la biologie des leucémies.
De nombreuses voies de résistance
La méthode – soutenue par deux « ERC », ces bourses d’excellence attribuées par le Conseil européen de la recherche – a permis de découvrir de nombreuses voies empruntées par les cellules tumorales pour se développer, et surtout, pour résister aux traitements conventionnels, un des principaux verrous qui empêchaient la guérison. Pour ces cancers, la chimiothérapie, sorte de carpet bombing de la lutte contre le cancer, reste le traitement le plus efficace. En s’attaquant à toutes les cellules de manière indifférenciée, le remède permet de déjouer la variété des mécanismes impliqués. Dans 75 % des cas, la tumeur devient indétectable.
Mais de la même manière que le carpet bombing n’annihile jamais complètement les poches de résistance, la chimiothérapie laisse un petit réservoir de cellules qui, avec le temps, prolifèrent. « Le cancer revient, bien plus fort, et le pronostic s’avère alors très défavorable. Les taux de survie à 5 ans ne dépassent pas 25 %, ce qui en fait un des plus mortels », indique le chercheur. Les recherches d’Alexandre Puissant, menées en étroite collaboration avec le chercheur Camille Lobry et une quinzaine de spécialistes internationaux, ont d’abord permis de comprendre comment fonctionnent les réseaux moléculaires responsables de l’épissage de l’ARN des cellules leucémiques, cette étape clé, qui permet d’activer la production de protéines, et donc de faire fonctionner ces unités du vivant.
Puis ils ont compris que les tumeurs pouvaient utiliser ces mécanismes, pour en quelque sorte « réécrire » la manière dont elles lisent leurs gènes. Sans changer une lettre de leur ADN, les cellules modifient la façon dont elles en lisent les instructions. Elles changent de nature, revêtent en quelque sorte un camouflage, ce qui explique en partie la résistance. Une découverte publiée dans Science Translational Medicine en juillet 2026. En combinant certains « inhibiteurs chimiques », des agents pharmacologiques capables de moduler l’activité de gènes ciblés, les chercheurs ont réussi à désactiver ce réseau de protection chez la souris, et à freiner les rechutes. De quoi ouvrir la voie à des traitements, et, avec un peu de chance, révolutionner la prise en charge de la pathologie.
Inonder les cellules de CRISPR
Pour identifier les gènes et mécanismes impliqués, les chercheurs ont utilisé des virus, équipés des célèbres ciseaux moléculaires Crispr-Cas9 associés à des ARN guide (ARNg) sorte de tête chercheuse capable de se fixer sur des gènes précis, grâce à la forme donnée par sa séquence génétique. Jusqu’en 2015 ces techniques ne peuvent cibler qu’un gène à la fois, mais Alexandre Puissant a développé une technique permettant d’inonder la cellule de plusieurs de ces systèmes Crispr et donc d’inactiver la fonction de milliers de gènes simultanément, et ce, sur des souris vivantes. Une fois la chimiothérapie administrée, celle-ci opère une « sélection » : les cellules cancéreuses portant certaines de ces modifications génétiques survivent mieux, ou, au contraire, sont plus facilement éliminées. Les voilà mises en évidence. « Avant, on éteignait les gènes un par un. Maintenant, on a la capacité, en une photo, de voir quel est le boulon qui fait dérailler l’entièreté du circuit », résume le chercheur.
Un cheminement qui avait déjà abouti, en 2022, à la découverte d’un potentiel nouveau traitement, capable d’inhiber la croissance des cellules tumorales. Un médicament ancien, déjà sur le marché pour d’autres pathologies, la sulfasalazine, bloque un transporteur de cystéine, SLC7A11, dont les cellules leucémiques sont « très addictes », et se repaissent pour se multiplier. Un essai clinique de repositionnement de ce médicament, déjà utilisé dans certaines maladies inflammatoires, recrute actuellement des patients à l’hôpital Saint-Louis. Chose rare pour le souligner, le laboratoire d’Alexandre Puissant maîtrise quasiment de bout en bout la recherche, à la fois sur les mécanismes fondamentaux, et sur les effets des traitements sur l’animal.
Autant d’avancées qui ont conduit le jury du prix Cino et Simone Del Duca à déclarer : « Les travaux d’Alexandre Puissant illustrent parfaitement l’excellence de la recherche française en cancérologie. En associant biologie fondamentale, génomique fonctionnelle et recherche translationnelle, ils ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension et le traitement des leucémies aiguës myéloïdes, avec l’ambition constante d’améliorer la prise en charge des patients ». Que comprendre de cette déclaration délestée de toute émotion, langage scientifique oblige ? Que jusqu’à présent, les mécanismes de résistance de ces leucémies étaient un Everest inexploré, mais grâce aux assauts répétés du chercheur, la science dispose désormais d’une feuille de route.
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Author : Antoine Beau
Publish date : 2026-11-01 11:00:00
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